6 大免疫療法 04 》其實免疫治療不是新玩意？沉潛百年，一口氣噴發的癌症醫療革命

免疫治療近幾年震撼整個癌症治療領域，常被喻為突破、奇蹟，給癌友的感覺是：一種橫空出世的高科技療法。

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但是正好相反，與其說免疫治療是少數幾個天才憑著天啟般靈感打造的全新科技，不如說它是一件經過三四代眾多雕刻家接棒傳承，直到鑿刻成形，才受到拍照轉貼爆紅的雕像。

免疫治療在百年前已露出鱗爪

追溯百年來汗牛充棟的醫學文獻，在 1890 年代，一位在美國紐約執業的威廉．柯里（William Coley）醫師，發現有少數癌症病人感染其他細菌後，經歷高燒、紅腫、發炎等過程，腫瘤竟然莫名縮小，甚至消失。

為了挽救絕症病人的性命，他嘗試用人為方式刻意使病人感染細菌，例如在腫瘤病灶注射化膿性鏈球菌，結果的確有一些患者的腫瘤消退。

然而他無法解釋這種現象，療程難以標準化、也沒有辦法預測最後療效，畢竟在當時連「免疫系統」這個概念都還十分模糊。也因為如此，當時的醫界幾乎完全無視他的成果，縱使柯里後來進一步用細菌做為原料研製出「柯里毒素（Coley's toxins）」，用於引發感染作用、殺死腫瘤細胞，用現在的眼光看，堪稱是一種免疫活性調節藥劑的雛形了，但是在當時其他醫界人士眼裡，充其量是一種江湖術士的伎倆。直到他 1936 年逝世，這種療法從此被扔進了紙堆，只剩下極少數醫師使用。

免疫治療百年來的各項里程碑

然而，薪火不滅，歷史總是在意想不到的地方出現轉折，將近 40 年後的 1970 年代，臨床醫師開始使用卡介苗（用減毒的結核菌做成的製劑，能預防結核病）灌洗膀胱，做為表淺層膀胱癌刮除手術後的輔助治療，後續研究證實它會激發膀胱上皮組織的免疫反應，可以降低復發風險。到1991年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准卡介苗用於膀胱癌的療程，是第一個正式登場的癌症免疫治療藥品。【推薦閱讀：膀胱癌手術3方式介紹，膀胱癌最新治療、治療費用全解析】

大約在與卡介苗引入癌症領域同時，1960 年代後期到 1970 年代也正是免疫學起飛，不斷有新發現的時代，例如 1967 年發現 T 細胞的存在、1973 年發現樹突細胞等，也為免疫原理建立了比較清晰的理論基礎。【推薦閱讀：認識免疫 01》為什麼可以用「免疫力」抗癌？秒懂免疫系統到底是什麼】

1980 年代，因為抗體製造技術的突破，有一些具有抵禦癌細胞功能的抗體誕生。進入 1990 年代，細胞激素（例如介白素-2）和干擾素得到主管機關核准用來刺激癌症患者的免疫系統，攻擊癌細胞，不過，因為細胞激素和干擾素等物質是非特異性的激發免疫反應，相當於不管敵人潛伏在哪裡，一律動員陸海空軍出擊，因此毒性往往也比較強，會引起強烈的副作用。

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近20年來，免疫治療遍地開花

此時，真正引爆後來免疫治療革新的研究也正在推進，美國、日本的免疫學家本庶佑與艾利森（James Allison）各自找到免疫系統 T 細胞活化、攻擊癌細胞過程中的關鍵蛋白質──免疫檢查點（immune checkpoints），艾利森在 1987 年發表 CTLA-4，本庶佑則於 1992 年發現 PD-1，並在2002年用動物試驗驗證了關閉 PD-1/PD-L1 可以消滅癌細胞的想法。

這些發現除了解開了免疫系統的部分謎團，更大的影響是使免疫治療的機制變得可解釋、可預測治療結果，能夠說服更多的醫師和科學家。

根據他們奠下的基礎，必治妥施貴寶（BMS）公司在 2011 年正式推出第一個免疫檢查點抑制劑 Ipilimumab（商品名 Yervoy，中文商品名益伏），隨即又在 2014 年研發出 Nivolumab（Opdivo，保疾伏）；同年默沙東藥廠推出的 Pembrolizumab（Keytruda，吉舒達）也進入醫療場域與之一別苗頭。

2018 年諾貝爾生醫獎頒給本庶佑與艾利森，賀詞是：「表彰他們透過抑制負向免疫調節機制（negative immune regulation）治療癌症」，負向免疫調節指的是癌細胞會壓抑免疫細胞，但是新藥有能力破解癌細胞狡計，簡潔扼要闡明了免疫檢查點抑制劑的特色。【推薦閱讀：6 大免疫療法 02 》 1 個打 10 個！一針就能反攻多種癌症的「免疫檢查點抑制劑」是什麼？ (上)】

另一方面，2000 年代迄今，也不斷有許多抽取病人身體的免疫細胞，經過訓練和培養後再打回體內抗癌的試驗進行，2012 年出現了第一例使用基因改造 T 細胞（CAR-T 治療）治療急性淋巴性白血病的案例，這是將免疫細胞製成「活的藥品」，注射進體內殲滅癌細胞的新療法，鼓舞了許多血癌病人和家庭。

國際肺癌權威、台大醫院癌醫中心分院院長楊志新形容：「免疫治療是『文藝復興』。」文藝復興的特色是百花齊放，一句話精準點出各種奠基於免疫功能的藥物、治療方法不斷推陳出新的現況。

至此，也標示著免疫治療再進入新一輪的發展，預計到了2030年代將有更多新藥品和新療法問世，也會與手術、放射線、化學治療、標靶藥物緊密結合，合併使用來剷除癌細胞，為癌友爭取更多擊敗疾病的機會。

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責任編輯： 張尹寧

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