從解讀蛋白質宇宙到破解癌症祕密，化學家陳玉如的不設限人生（上）：外行人一頭栽進生命科學核心

中央研究院第35屆院士名單揭曉，今年共選出19位新科院士、3位名譽院士，其中女性院士8人、名譽院士也全為女性，女性當選人數創歷年最多。《癌症問康健》曾專訪新科院士陳玉如，分享她一路從化學跨進生命科學，投入破解疾病祕密的研究旅程。

圖片來源 / 陳德信攝

在國際癌症領域，中央研究院化學研究所特聘研究員陳玉如之所以令人印象深刻，不僅因為她帶領臺灣癌症登月計畫團隊連續在《細胞（Cell）》、《癌細胞（Cancer Cell）》等頂尖期刊發表成果，更因為她十多年來勇敢「跨界」，跨專業、跨技術、跨疾病、跨團隊協作，每次轉身，都讓她成為連結基礎醫學、臨床和國際合作，提出癌症新診療方法的關鍵人物。【透視臺灣「癌症登月計畫」：改寫肺癌教科書、解密早期腫瘤隱藏的復發危機】

「Dr. Chen，你到底要幹嘛？」

陳玉如根本不是生物學背景出身，卻成了破解疾病祕密的專家，2008年擔任臺灣蛋白質體學會理事長，2019年更當選世界人類蛋白質體組織（HUPO）理事長，是HUPO史上最年輕和亞洲第一位女性領導者。

臺大化學系畢業後，她負笈美國愛荷華州立大學取得博士學位，接著到阿姆斯（Ames）國家實驗室工作，專長是設計先進質譜儀器。

質譜儀（Mass spectrometer）是一種為分子「秤重量」的機器，這門技術將樣品中的分子打碎、加上電荷，再送進儀器測量碎片的質量，不同分子有不同的質量數值組合，就像獨特的「指紋」，只要比對資料庫，就能明白樣品內化合物種類和數量。質譜儀是研究化學的強大工具，臨床檢驗、食品安全、檢測環境污染也都離不開它，應用領域相當廣，彷彿現代科學的多用途放大鏡。

1999年她返臺進入中研院化學研究所工作時，自然而然把同一套路線搬回來：「一開始其實沒打算做研究，我以為只要製作儀器、幫同事測合成化學分子的質譜就好。」但她發現，美國國家實驗室職位分工精細，而且上下游的機械、電子等加工設施一應俱全，因此她可以專職打造實驗儀器，化學所沒有這些條件，她全副心思擺在機器上，似乎走進了死胡同。

這樣團團轉忙了一兩年，直到某天化學所諮詢委員會上，清華大學廖俊臣榮譽教授開門見山問她：「Dr. Chen，你到底要幹嘛？」

一句不留情面的質疑，成了她跨界的第一個起點。

從零開始的勇氣，化學人硬闖生化領域

她意識到，要由「造機器」轉向「用質譜儀回答科學問題」，徬徨無計之時，她聽從同僚鄭建中博士（現為嘉義大學應用化學系教授）建議，轉向鑽研生物分子，問題是，「我從來沒上過生化課，連DNA、Protein（蛋白質）都聽不懂，」她笑說，「所以從頭學起，然後動手開始做。」

輕描淡寫一句話，實際上是「砍掉重練」的辛苦歷程。一開始她從DNA入手，磨練分析技術，慢慢有醫師找上她合作，以微定序（Minisequencing）搭配質譜法解讀地中海型貧血基因，「合作很愉快，不過一起發表了幾篇不錯的論文後，我感覺DNA好像技術成熟了，沒那麼有挑戰性，」磨拳擦掌之際，她聽到了「蛋白質體學」這名字。

蛋白質體學是研究生物體內的大量蛋白質何時表現、何時分解，以及彼此間如何互動的學問。

和解讀基因不一樣，基因可以比喻成「靜」的樓房藍圖，蛋白質則是「動」的工地現場，沒有圖樣固然蓋不了房子，但是生理機能取決於琳瑯滿目的蛋白質分子，就像蝌蚪和青蛙有一模一樣的基因，兩者卻截然不同。

陳玉如求教於中研院生物化學研究所研究員陳水田博士，他是臺灣蛋白質體學的先驅，指點她使用二維電泳來探索蛋白質謎團。

所謂的二維電泳，是利用每一種蛋白質所帶的電荷量和質量各不相同，因此在電場中「游動」的速度也有快有慢，這項技術能在一片平面凝膠上，將蛋白質混合物分離成許多個獨立的斑點，直到2000年代前半都還是蛋白質體學的標準技術。

陳玉如回想，「做一次實驗花3天，只能看到幾十個蛋白質，」但細胞內同一時間活動的蛋白質動輒以千百計，實在緩不濟急。她看到現行技術的限制，創新魂再次燃起。

這時以往累積的經驗派上用場，她帶進質譜技術，一步步研發出高靈敏度的獨家手法，進化到一次可以分析數千個蛋白質，不只速度加快許多倍，更重大的意義是，科學家眼光一下子放大，不侷限在一小點上鑽，而能拉高到用細胞視角來解答生物現象，在分子層次給生命本質帶來全新的理解。

這股「好有趣」、「下一刻會發現什麼新東西？」的振奮心情，貫串了陳玉如往後20年的研究之路。也是在此時，又一次生涯轉折降臨，推著她從鑽研細胞走入「疾病」的領域。

跨入疾病研究的第一站：破解多囊腎

2007年時，陳玉如實驗室分析蛋白質在國內已闖出一番名號，中研院分子生物研究所研究員李鴻與她合作，為自體顯性多囊性腎病（ADPKD，簡稱多囊腎）找解方。

ADPKD是腎臟最常見的一種遺傳性疾病，病人腎組織內會長出愈來愈多泡狀囊腫，最後可能導致腎衰竭。當時無藥可用，他們透過蛋白質體學方法，以小鼠為實驗對象，尋找能作為藥物標靶的蛋白質。

李鴻是國際知名的模式動物專家，最著名的成就包括打造出全世界第一隻脊髓肌肉萎縮症（SMA）模式小鼠，為各國後續的SMA研究鋪開一條坦途。

研究做到一半，一張和善圓臉、總是埋首研究的李鴻猝然病倒，「很難想像，（李教授）看起來很健康，一診斷就是肺癌末期，過農曆年前才見面，過完年就不再出現了。」陳玉如神情一暗，「他的學生來轉達：老師希望能『託孤』。」意思是，託她指導學生繼續把研究做完，順利畢業。

在這項研究中，陳玉如團隊開發出結合放射性同位素標記、液相層析和質譜法的新技術，成功攻克傳統上無法高效率地定量細胞膜蛋白質的難關；然而，另一座障礙還在後頭。

分析出樣本含有哪些蛋白質和數量變化雖是重要成果，她指出，如何把雜蕪的大批數據「串成一個故事」，也就是條理分明地闡述多個蛋白質如何組建出細胞功能或導致病變，更是決定研究平平無奇或出色的分水嶺。

「我們真的很幸運，」陳玉如說，那時知名醫學期刊《刺胳針（Lancet）》恰好刊登一份回顧ADPKD研究的綜合報告，羅列待解的幾個關鍵問題，而最讓她受用的，是一張描繪出腎細胞蛋白質發生一連串互動的圖解，但是確切完整的訊息路徑仍有待釐清，提供了他們「說故事」的線索。

她帶著兩邊實驗室學生做實驗、梳理結果，蠟燭兩頭燒，寫出論文，投稿到《分子與細胞蛋白質體學（Molecular & Cellular Proteomics）》。文章刊出後短短幾個月，李鴻於2009年辭世，正值46歲盛年。

研究發表後，立即登上Faculty of 1000 Biology（編按：可譯為「千人生物學院」，由分散各國的超過2000位生物學領域專家評選「最值得讀的論文」，定期更新於網站，幫助科學家掌握尖端研究和趨勢）推薦榜單，陳玉如團隊一炮而紅。

她甚至接到一封意想不到的電子郵件，發信人是腎研究領域名列前茅的《腎臟國際（Kidney International）》期刊主編，「他說讀了文章，覺得非常棒，認為這套蛋白質體學分析法非常有潛力，邀我做他們的編輯委員。」

陳玉如趕緊婉謝：「我嚇死了，回信說我只是從蛋白質體學切入，看到一些未來可能的發展，但我真的不懂腎臟，非常感謝他的賞識及鼓勵。」

雖然沒答應邀請，但這封信對她意義非凡，她說：「給我的鼓勵太大了。」讓她確認團隊手中的嶄新方法具有前瞻性，也對研究繼續開枝散葉更有信心。

接下來，陳玉如為了病人，鼓起勇氣踏進癌症研究現場，動人故事請點我，繼續看下去

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責任編輯： 梁惠明

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