帶有EGFR突變肺癌患者復發機率高，第三代標靶藥物可以預防復發嗎？
最新公布的衛生福利部 110 年（ 2021 ）癌症登記報告顯示，肺癌已經登上台灣癌症發生率最高的首位。其中，帶有EGFR突變的肺癌患者，大概占了 5 成到 6 成左右。意思是說，每 2 位肺癌病患，就有 1 人帶有 EGFR 的突變。過去也發現，如果帶有這種突變，未來復發的機會，會比沒有突變的病患來得更高。也因此，第三代的標靶藥物泰格莎（osimertinib）的發展，是一個非常重要的里程碑。
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為克服前代藥物使患者產生「抗藥性」困境 第三代標靶藥物因應而生
晚期肺癌治療上，有第一代、第二代、第三代的藥物，各自有不同的作用機轉以及它可能相關的抗藥性。在長期來說，第一代、第二代藥物使用之後，病患九成以上都會產生抗藥性，其中有超過一半會出現叫做 T790M 的抗藥性。
為什麼會有這種抗藥性？主要原因是 EGFR 是一種在細胞表面的蛋白質，以藥物去攻擊突變的蛋白質，就能讓這個癌細胞沒有辦法生存。但是一旦 EGFR 產生了第二個突變的時候，標靶藥物在這個應該發生作用的位置，變得沒有辦法完整接上去。一旦藥物沒有辦法接上去，就無法辨認癌細胞、產生毒殺作用。也因此癌細胞就會不斷生長，沒有辦法受到第一代或第二代的藥物的控制。【推薦閱讀：癌症復發、發生抗藥性怎麼辦？3 重點正確認識恩慈療法】
第三代的藥物的特別之處，就在於它的結合點不在傳統這個結合的位置，它是在另外一個地方去做結合。因此在原來結合點如果發生了突變，它一樣有抑制 EGFR 的功能、抑制癌細胞的生長。
第三代標靶藥物 能預防肺癌復發嗎？
由於第三代的藥物在一開始的設計，就是要克服抗藥性，希望可以接續治療帶有 EGFR 突變的肺癌病患。臨床試驗發現：如果在第一代或第二代的藥物使用之後，產生了 T790M 的突變，就可以用第三代的藥物來攻擊癌細胞。研究數據也顯示，這些病人在使用第三代標靶藥物後，大概可以延長 10 個月左右的無惡化存活期，證實第三代標靶藥物，是可以攻擊這種特定的突變。
那麼是不是可以預防這樣突變產生？有人的確這樣想。
研究者認為，既然藥物可以抑制特別的突變，假設一開始就用這樣的藥物，是不是會比傳統的藥物更好？是不是能預防突變發生，讓病人使用藥物的時間可以拉得更長，達到更好的疾病控制目標？
在一個非常有名的研究叫做FLAURA，這個是研究是使用第三代的藥物與第一代的標準治療比較，探究第三代的藥物會不會比第一代的藥物來得更好。
研究結果發現，使用第三代藥物的組別，無惡化存活率會從原來的大概 1 年左右的時間，增加到 1 年半的時間，大約提升至 18.9 個月。資料顯示，若一開始就使用第三代藥物，會比使用第一代的效果好。後來的分析也指出，不只能延長無惡化存活率，也可以延長病人的整體的存活大概到 3 年左右的時間。
所以第三代的藥物目前在國際上、在歐美、在日本、在台灣都是第一線治療的標準首選。【推薦閱讀：我可以用肺癌標靶治療嗎？會比化療有效嗎？】
過去第三代的藥物，健保只以有條件式給付，條件為：
- 原本使用第一代、第二代的藥物，產生了 T790M 的抗藥性突變
- 有 EGFR 突變，特別是在第十九外顯子缺失的突變，合併腦後轉移。
從 2024 年 10 月開始，泰格莎的健保給付適用對象由第 4 期擴及第 3B 期，每年新增約 4000 人受惠，每人年省藥費約 115 萬。
但臨床上用藥的考量，並不單純考量藥物效果，還要考量它的花費以及一些可能的因素。
舉例來說，研究資料雖然顯示對晚期無法手術的病人，一開始使用第三代標靶藥物，的確比第一代的標靶藥物更好、有比較好的整體存活率，但把這些資料單獨以亞洲數據來看的話，其實並沒有比較好的整體存活率。【推薦閱讀：該繼續拚還是該放手？ 結局不一定盡如人意，但別用結果來否定當下的決定】
臨床上的困境：難以預測哪位患者會復發
雖然研究指出，第三代標靶藥物效果不錯，可以改善無惡化的存活率及整體存活率。但接下來的挑戰就是：是否手術後的病人，也可以使用第三代標靶藥物來預防腫瘤復發？
最近的研究也指出，肺癌開刀患者使用 3 年的第三代標靶藥物泰格莎，可以改善病人的復發率，目前這樣的用藥都沒有健保給付，需要自費使用。也因此，臨床上用藥的考量，並不單純考量藥物效果，還要考量它的花費以及一些可能的因素。
臨床上面臨兩個情形：
第一個情形，是要考慮如果患者沒有吃藥會怎麼樣？若復發後是不是有機會再接受泰格莎的治療？假設復發後再接受泰格莎治療，是不是也不會影響到存活率？
另一個情形，是有些病患開完刀後就不會復發，只要定期追蹤就好，那麼為什麼這些病人要去吃 3 年等於是白吃的藥物？
所以臨床上目前的困境，是醫師不知道誰會復發、誰不會復發。如果知道誰會復發再給予藥物，當然是最好的選擇。可惜目前的臨床技術是沒有辦法知道來預測誰會復發、誰不會復發。
因此對於將第三代標靶藥物當做輔助性治療的話，開完刀之後是不是要吃 3 年？不符合健保有條件給付資格的病患需要自費，3 年加起來超過 3 百萬的費用，非常昂貴，值不值得這樣用？
此外，也有些病人可能不管有沒有吃藥都會復發，那麼這些病人是不是真的要吃藥？我們是不是應該找到更好的藥物來針對這些病患做治療？
這就是臨床試驗之外，真正在大部分的臨床醫師在討論的議題。也希望未來有更多的研究可以解決上述的問題。
本文整理自《腫瘤科吳教恩醫師Youtube－EGFR突變肺癌的重大突破：泰格莎（Osimertinib）的發展歷程》，完整內容請點閱。
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