化學治療也走「精準路線」，可以主動追殺腫瘤細胞、避開健康器官的化療ADC藥物是怎樣誕生的？
許多癌友在治療過程中需要接受化學治療，但是來自電視和網路上各種病人掉頭髮、有氣無力躺在床上的印象揮之不去，也造成不少患者猶豫再三。
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事實上，現在化療藥物的副作用已經比早期輕微許多，而且還會輔以其他方法減少不舒服，例如止吐、止瀉的藥劑，讓治療過程變得比較平順。同時，化療藥也在進化，例如近年不斷推陳出新的「抗體-藥物複合物」（Antibody-Drug Conjugate，簡稱 ADC）技術，可以簡單理解成「標靶化療」，已針對乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、血癌等癌症開發出新藥。
人體細胞增生時必須執行幾項動作，就像生產線要連續經過幾道規定的手續才能組裝出產品，比如說複製 DNA、製造 RNA、細胞分裂等。絕大多數化療藥物的基本原理，就是用化學物質中斷這些程序，使癌細胞無法如常運作和複製，最終死亡。
然而，身體像是頭髮根部的毛囊細胞、口腔黏膜和指甲等位置，因為每天都會生長更新，也會進行快速的細胞分裂，當化療藥進入體內，相當於展開一場地毯式的轟炸，這些細胞也會遭殃，造成掉髮、嘴巴破洞、指甲變薄脆等副作用。
化療新面貌，不再傷敵也自傷
既然化療藥是因為不選擇攻擊地點，才造成患者害怕的諸多副作用，那有沒有辦法把化療藥改造成導向飛彈，精準鎖定目標而不致波及健康細胞？
看似異想天開的想法，陸續催生了多種 ADC 藥物，可以想像成，這些藥是在化學物質分子上黏接一個蛋白質抗體，抗體具有分辨癌細胞特徵的能力，就像在炸彈上綁上一台導航裝置，讓化療藥搖身一變，可以準確追蹤和毒殺癌細胞，減少殃及無辜。換句話說，等於把原來的化療改造成「標靶化療」。
第一個 ADC 藥物 Gemtuzumab ozogamicin（商品名 Mylotarg）在 2000 年已由美國食品及藥物管理局（FDA）核准上市，用來治療急性骨髓性白血病，但是早期的藥物技術比不上現在，上市後的追蹤調查發現這款藥無法明顯延長患者存活時間，而且有導致強烈肝臟副作用的風險，因而藥廠在 2010 年主動下架，後來經調整治療方式後，在 2017 年重新上市。
到了 2017 年以後，ADC 藥物推出速度明顯加快，單是 2019 年就連出 3 種新藥，截至2023年底，全球已有15種ADC藥品進入醫療，用來治療乳癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、多發性骨髓瘤、泌尿道上皮癌、子宮頸癌、卵巢癌等癌症，而且還有 100 個以上的候選藥物進入臨床試驗階段。
ADC藥物攻克癌細胞的3步驟
這些 ADC 藥物有一個共通的特色，便是都由 3 個「零件」組合而成，分別是有毒殺作用的化學分子、有導向功能的抗體，以及把兩者連接起來的連接子（linker）。
一般來說，ADC 之所以能發揮精準轟炸的功效，是因為它攻擊癌細胞的過程與一般化療藥物不一樣。
第一步，ADC 進入患者血液循環後，一發現目標，就會憑藉著抗體吸附到癌細胞表面特徵蛋白質分子上的能力，把 ADC 藥物帶到癌細胞所在位置，並且黏附在細胞表面，就像磁鐵會吸附到鐵製品上一樣。
第二步，抗體和癌細胞表面分子結合後，會觸發細胞的吞噬作用，也就是癌細胞會將藥物吞進肚子裡，相當於誘騙癌細胞吃下偽裝過的毒藥。
第三步，癌細胞內部的酵素，會將連接抗體和毒性物質的連接子切斷；或是細胞內部環境的變化，使得連接子自行斷裂，此時毒性化學物質脫離，從癌細胞內部直接發揮毒殺效果。
因此可以想像的是，連接子如何設計攸關一個 ADC 藥物的成敗，如果連接子不夠牢固，毒性物質在還沒抵達腫瘤的半路上就脫落，便會毒害到身體的正常器官，這種情況叫做「脫靶效應」。但是如果設計得太堅固，到時候毒性物質在癌細胞內不容易釋放，就彷彿飛機已經飛到了敵人基地上空，彈艙卻開到一半卡住，難以投下炸彈。
也因為 ADC 藥物借助抗體和毒性物質雙管齊下，因此對於特定患者，有機會發揮加乘的功效。舉例來說，台灣核准用於治療 HER2 弱陽性乳癌患者的 ADC 藥物，便是突破了以往單用抗 HER2 標靶藥物治療效果不佳的障礙。【推薦閱讀：三陰性乳癌復發變成HER2弱陽性？醫：半數轉移型乳癌是這種新分型，使用魔術子彈ADC藥物，延長存活期】
為什麼以往方式的療效不夠好？標靶藥物本身通常也是擁有專一追蹤癌細胞能力的抗體分子，但是 HER2 弱陽性顧名思義，是病人腫瘤細胞表面出現的特徵蛋白質HER2比較稀少，於是導致抗 HER2 標靶藥失去著力點。
如果在有追蹤力的抗體上，再加掛毒藥，就可以增添殺傷力，即使在 HER2 稀少的不利條件下，依然可以累積到足以毒殺癌細胞的藥量，達到抑制或摧毀腫瘤的目標。
ADC 藥物仍然有副作用，不可掉以輕心
不過，ADC藥物雖然可以說是化療的升級版，並不是沒有副作用。
按照所採用的毒性化學物質不同，副作用也會有差異，例如掉頭髮、噁心嘔吐、腹瀉、白血球減少（會使免疫力暫時降低）或手腳麻木感等副作用還是有可能出現。
另一方面，ADC 藥物釋出的毒性物質還是有一部分會流入血液，隨著血液循環造成毒害，特別是血球數下降的情況可能變得比較明顯。在人體各器官中，肺部因為血流量豐富、血液停留時間也較長，所以傷害也比較大，部分患者肺會發炎，稱為藥物誘發的間質性肺炎。
ADC 藥物還有一個有趣的現象，醫學上稱為「旁觀者效應（Bystander effect）」，指的是位在藥物攻擊對象的周圍、但是沒有特徵蛋白質可供抗體辨識的其他癌細胞，也會連帶被殺死，就像警匪槍戰的流彈打中站在槍戰圈子外的歹徒一樣。
旁觀者效應的背後機制，還不完全清楚，有一部分原因可能是釋出的毒性化學物質滲透進入鄰近癌細胞的細胞膜，一併將它們毒殺。
這種效應雖然能擴大 ADC 藥物的殺傷範圍，卻也是一把雙刃劍，可能誤傷四周的正常細胞，好比流彈四射擊中無辜民眾，導致更嚴重的副作用。
ADC 藥物的進展，是癌症醫療走向「精準剋癌、減少傷害」的一塊重要踏腳石，如果接下來有更多樣化、能治療不同癌症的藥物問世，將是癌症患者的福音。
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責任編輯： 張尹寧
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