就像喝了「能量飲」：台大醫院新研究讓耗竭T細胞重新活化抗癌，為免疫治療帶來新方向
免疫治療問世以來，改變了癌症治療的面貌，但多數實體腫瘤而言，包括肺癌、肝癌等常見癌症，免疫治療的效果仍有明顯限制，關鍵在於攻擊癌細胞的T細胞會逐漸失去戰鬥力而產生抗藥性。台大醫院研究團隊成功發現可重新活化「末期耗竭T細胞（terminally exhausted T cells）」的新機制，為免疫治療帶來新方向，成果也在今年5月刊登於國際期刊《自然-免疫學》（Nature Immunology）。
圖片來源 / 台大醫院提供
就算「解除煞車」也沒用，耗竭T細胞讓免疫治療失效
T細胞是人體免疫系統辨識並清除癌細胞的核心戰力。但當腫瘤長期存在時，整個微環境會使得T細胞逐漸失去增殖能力與殺傷功能，形成所謂的「耗竭T細胞」。因此免疫治療中的免疫檢查點抑制劑 (Immune checkpoint inhibitors)，便是透過活化T細胞來治療等多種癌症，並得到不錯的成效。【6 大免疫療法 02 》 1 個打 10 個！一針就能反攻多種癌症的「免疫檢查點抑制劑」是什麼？ (上)】
然而臨床上，仍有許多病患對免疫檢查點抑制劑產生抗性，免疫檢查點抑制劑的治療效果便不如預期。
台大尖端醫療發展中心副主任蔡幸真解釋，免疫檢查點抑制劑的作用機制就像「解除煞車」，讓原本受到抑制的T細胞重新攻擊腫瘤。但是當T細胞逐漸進入末期耗竭狀態，即使移除抑制訊號，這些T細胞也未必有足夠能力再次發動攻擊。
為突破此一治療瓶頸，台大醫院研究團隊利用肺癌患者體內的耗竭T細胞，進行大規模的藥物篩選，成功發現一類名為「BET抑制劑」的表觀遺傳藥物，能提升末期耗竭T細胞的可塑性、恢復其功能並提升抗腫瘤活性。
從細胞毒殺到提升代謝功能，BET抑制劑讓T細胞重新活化
表觀遺傳藥物是透過調節特定基因活性，來治療疾病的藥物。蔡幸真說，BET抑制劑當初被開發作為癌細胞毒殺的藥物，但細胞毒性高，病人副作用大，這次研究則以較少劑量，用於提升T細胞功能。
研究發現，BET抑制劑能夠影響T細胞的代謝功能，促進細胞內的多胺類化合物如亞精胺（Spermidine）的生合成。
由於多胺類化合物是細胞增殖、代謝與免疫活化不可或缺的重要分子，因此BET抑制劑可透過增加T細胞內多胺含量來調節免疫代謝狀態，使原本功能低落的末期耗竭T細胞重新恢復活性。
而當研究團隊以基因編輯或藥物方式抑制多胺生合成路徑的關鍵蛋白後，BET抑制劑所產生的免疫增強效果即完全消失，顯示多胺生合成在T細胞再活化過程中扮演不可或缺的核心角色。
除了功能衰竭的末期耗竭T細胞減少外，具有增殖能力及抗腫瘤潛力的「前驅型耗竭T細胞（progenitor exhausted T cells）」比例也增加，顯示BET抑制劑不只是暫時提升T細胞功能，而是有機會重新塑造耗竭T細胞的命運，維持其長期抗癌能力。
研究團隊也發現，在肺癌小鼠模型中，不論直接使用BET抑制劑治療，或將經BET抑制劑處理後的T細胞進行回輸細胞治療（Adoptive Cell Transfer），均能顯著抑制腫瘤生長並提升存活力，展現良好的治療潛力。【肺癌治療大躍進，微創手術、標靶、免疫治療帶領個人化精準醫療】
就像「灌下能量飲」，為實體癌免疫治療提供新方向
台大醫院院長余忠仁表示，雖然部分癌症經過免疫治療可以達到接近痊癒的成效，但對肝癌、肺癌等實體癌，不到20％機率可達到有效的長期控制。而BET抑制劑就像「能量飲」，讓如同「考到不行的考生」的耗竭T細胞，重新活過來。
BET抑制劑未來能結合免疫檢查點抑制劑或CAR-T細胞治療使用，為肺癌甚至其他對免疫治療反應不佳的實體癌，發展更有效的次世代癌症免疫治療方案。不過，這項研究仍在動物實驗階段，未來如要用於癌友身上，還需進行臨床試驗。【CAR-T 究竟是什麼？一圖看懂兼具基因改造、免疫強化，細胞標靶治療的抗癌活藥物】
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