從蛋白質到病毒，結構生物學先驅羅斯曼，揭開生命巨分子的秩序與奧秘

若說蛋白質是細胞執行各項功能的基本結構語言，那麼麥可・羅斯曼（Michael Rossmann）便是最能解讀其奧祕的翻譯者。筆者雖與他僅有一面之緣，卻從前輩口中聽聞無數關於他的故事。本文將回顧這位結構生物學先驅的科研歷程與重大成就，並探討他如何以結構之眼，改寫我們對病毒、藥物設計與生命分子秩序的理解。

圖片來源 / Structural Biology、photograph courtesy of Roger Castells Graells, John Innes Institute, Norwich。2018年5月，麥可・羅斯曼 (Michael Rossmann) 在葡萄牙馬德拉島舉行的第九屆病毒大會上，手持當年破解的感冒病毒結構模型。（圖片出處連結請見文末）

納粹陰影下的童年 

1930 年，德國陷入大蕭條，工廠倒閉、股市崩盤、失業與貧困蔓延全國。威瑪共和政權在經濟不振與政治內耗中搖搖欲墜，人民信任漸失。此時右翼民粹迅速崛起，希特勒領導的納粹黨在國會改選中席次暴增，為日後的獨裁與戰爭埋下伏筆。

在這動盪年代，羅斯曼誕生於法蘭克福。父親為非猶太裔，母親則出身傳統猶太家庭。作為一名 Mischling（德語，意為「混血」，當時帶有貶義），他在納粹政權下飽受歧視排擠。而隨著社會對立與家族失和，父母最終決定離婚，原本幸福家庭也就此破碎。

8 歲那年，德國陷入更深黑暗。某夜，納粹黨徒與反猶民眾襲擊猶太教堂、商店與住家，熊熊火光映照驚恐逃竄的人群，玻璃碎裂聲此起彼落。這場暴行後稱「水晶之夜」（德語∶Kristallnacht，又稱「碎玻璃之夜」），象徵納粹對猶太人展開大規模迫害的開端，也揭開歐洲浩劫序幕。

離鄉背井流亡英倫

事變後，羅斯曼的母親深知留在德國已無安全可言。身為貴格會（註 1）教友，她將兒子送往荷蘭一所貴格會寄宿學校，那是由一群信奉和平與人道主義者所創辦的避風港，庇護了無數流離失所的猶太兒童。

翌年夏天，歐洲局勢緊繃，戰火一觸即發。母親決定帶著放暑假的羅斯曼離開德國。臨行前，她將僅存的銀器與貴重物品埋入後院，隨後母子倆啟程前往英國倫敦，投靠親人。

據史料記載，當時被迫逃離德國的猶太兒童中，最終能與家人重聚者不足十分之一，而羅斯曼正是幸運的少數。【科研軼聞》AI與古老生命體的完美結合，開啟胰臟癌抗癌藥物研發新紀元】

求學啟蒙邁向科途

戰時生活艱苦，但羅斯曼勤奮好學，高中畢業後進入攝政街理工學院（今西敏寺大學），取得數學與物理雙學士，隨後前往蘇格蘭任教，以維持生計。

他後來回憶，自己走入科學之路，源於中學時期一位校董凱薩琳・朗斯戴爾（Kathleen Lonsdale，註 2）博士。她是晶體 X 光繞射研究的先驅，也是倫敦大學首位女性教授。她極賞識羅斯曼，寫信勸他莫將寶貴青春虛耗於教職，應盡早返回倫敦，從事晶體學研究工作。

然而，羅斯曼最終未能獲得政府獎學金，無法負擔重返倫敦深造的費用。他只得留在蘇格蘭半工半讀，並在格拉斯哥大學化學系主任、著名有機晶體學家約翰・蒙提斯・羅伯森（John Monteath Robertson）教授的指導下進行博士論文研究。當時格拉斯哥大學群英薈萃，研究實力與聲望不遜於牛津與劍橋，堪稱英國北方的學術重鎮。

那個年代電腦繪圖技術尚未問世，研究者必須以計算尺與垂線量測原子座標，再手工以鋼絲與小球構建晶體分子模型。這些「低科技」的建模訓練，鍛鍊了羅斯曼的實作能力與空間思維。

1956 年，他取得博士學位，隨後赴美加入明尼蘇達大學小威廉・利普斯科姆（William Lipscomb Jr.，註 3）教授的研究團隊。當時該校擁有最先進的商用電子計算機 UNIVAC 1103 的部分使用權。羅斯曼把握機會學習撰寫電腦程式，用以分析 X 光晶體繞射數據。這段難得經驗，成為他日後運用程式計算解析蛋白質大分子結構的重要起點。

啟程劍橋開創新頁

1957 年，27 歲的羅斯曼參加在蒙特婁舉行的國際晶體學會議，親耳聆聽牛津大學桃樂絲・霍奇金（Dorothy Hodgkin，註 4）教授的精彩演講。

她提及劍橋大學卡文迪許實驗室（Cavendish Laboratory）的約翰・肯德魯（John Kendrew）與馬克斯・佩魯茨（Max Perutz）二位教授，正帶領團隊挑戰以 X 射線解析蛋白質立體結構。當時，如何克服繞射圖譜中的相位角與重原子訊號問題，仍是晶體學的最大瓶頸。這場演講令羅斯曼深受啟發，會後他主動致信毛遂自薦。佩魯茨教授見其學識紮實、決定延攬入隊。

翌年，羅斯曼返英，正式加入劍橋大學卡文迪許實驗室，成為英國醫學研究委員會分子生物學單位（MRC Unit for Molecular Biology，註 5）的一員。

憑藉深厚的數理背景，他在短時間內開發出一系列相位求解程式，將血紅蛋白與肌紅蛋白的平面模式數據，轉化為可視化三維立體結構。這是人類首次看見蛋白質的真實樣貌，也揭示了其攜氧原理，為結構生物學開啟新頁。【科研軼聞》夢想還是幻想？打造「癌細胞變異即時檢測系統」】

蛋白相似構型啟示

在解析蛋白質摺疊過程中，羅斯曼察覺血紅蛋白的兩條肽鏈（α 與 β 鏈）與肌紅蛋白之間存在驚人的結構相似性。他開始思考：如果複雜生命分子皆遵循著某種共同「建築藍圖」，那是否可以透過電腦程式模擬，從已知結構推測出未知結構？

1962 年，羅斯曼與劍橋同事大衛・布洛（David Blow）博士發表重要論文，提出名為「旋轉函數」（rotation function）的新演算概念。能在相位資訊有限的情況下，利用已知蛋白結構作為模板，比對推演未知分子的三維構型。隨後，他進一步發展「分子置換法」（Molecular Replacement），不僅大幅加速晶體結構解析的進展，更成為現今結構生物學中最常使用的核心技術之一。如今，全球七成以上的新蛋白質結構，包括筆者之前提及的 AI 推算抗癌藥物標靶位點構型，皆建基於羅斯曼當年的卓越貢獻。

1964 年，羅斯曼受聘前往美國普渡大學任教，並建立自己的研究團隊。在研究脫氫酶時，他發現多種酵素雖功能各異，卻共享一段 β-α-β-α-β 的摺疊模式。這段被稱為「羅斯曼摺疊（Rossmann fold）」的超二級構型，是自然界許多蛋白質的基本分子架構。這項發現揭示了生命分子演化的共通語法，也為現代藥物設計提供了重要線索。【科研軼聞》既孤獨又勇敢的生命鬥士：癌症靜脈化療試驗的首位無名英雄 J.D.】

破解病毒峽谷結構 

1985 年，羅斯曼團隊破解了人類普通感冒病毒（HRV14）的三維結構，這是科學史上首個以原子等級解析的動物病毒。透過電腦重建，研究團隊揭示病毒外殼上存在一種特殊的「峽谷結構」，病毒正是利用這個表面凹陷區域與宿主細胞結合得以逃避免疫攻擊。

這項重大發現開啟了抗病毒藥物設計的新思維，也使「病毒晶體學」成為現代病毒學的重要分支。此後，他的團隊陸續解析登革熱、黃熱病與茲卡等病毒結構，為疫苗與抗病毒策略提供了分子層面的依據。

羅斯曼對生命科學的影響早已超越晶體學本身。他讓病毒從抽象的「敵人」化為可被觀察、可被設計對策的具象實體。

今日許多抗病毒藥物的理論模型，皆源自他的結構研究，更重要的是，他開啟了「結構導向藥物設計」的時代。這一理念延伸至癌症標靶治療、神經退化疾病與免疫療法等領域。可以說，當今每一個以原子級精度開發的新藥，或多或少都承載著羅斯曼的啟發。

以結構為橋的傳承

羅斯曼治學嚴謹，即使開設課程過於艱深，學生寥寥無幾，也從不放鬆要求。

修課學生必須清楚理解每一道運算公式的原理與推導。期末考時，他甚至規定不得使用現代電腦軟體，而要以紙筆手算，從原始的 X 光繞射數據推導出三維結構。

羅斯曼多以自編程式處理龐大數據，也因此避免與他人競爭，得以專注於獨立創新。他思考周密，遇到實驗挫折時，總先推敲理論邏輯，而非倉促重做。

2019 年 5 月，羅斯曼辭世，享壽 88 歲。他生前曾說：「科學不該有邊界，結構只是理解一切的橋樑。」他將物理的演算思維與數學的對稱原理融入生命科學，開啟結構生物學的新視野，也為後來的冷凍電子顯微鏡技術（Cryo-EM）與 AI 結構預測（如 AlphaFold）奠下重要理論基石。

即使晚年，他仍參加尖端科技實作課程，向年輕科學家學習。從有機分子到蛋白質，再到巨型病毒，每一次挑戰都曾被視為不可能，而他總能將不可能化為成功。

某種意義上，羅斯曼正是從 X 光晶體學通往 AI 分子模擬平台的精神奠基者，也留下了一個跨越世代、以結構為語的科學傳承。

※圖片出處連結：Structural Biology

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責任編輯： 梁惠明

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