肺腺癌治療新方向：台大研究揭神經訊號削弱免疫防線，偏頭痛藥物有望老藥新用

近年來，肺癌免疫治療大幅提升晚期肺癌病友存活機會，但仍有不少患者反應不佳，背後原因一直是癌症研究的重要課題。台大醫院與英國、美國等跨國團隊最新研究發現，肺腺癌會利用神經系統，干擾人體免疫防線，讓免疫細胞無法有效攻擊腫瘤。這項研究成果登上國際頂尖期刊《細胞》（Cell），也為肺癌治療開啟全新的方向。

圖片來源 / 楊雅棠攝。圖為英國弗朗西斯克里克研究院李力恩博士（左）與台大醫院外科部陳晉興主任（右）。

破解肺腺癌「免疫路障」：揭開神經系統操控腫瘤生長的致命機制

肺腺癌是台灣最常見的肺癌類型，雖然免疫治療帶來新的治療契機，但有些病患治療效果有限。台大醫學系客座教授、英國弗朗西斯．克里克研究院（The Francis Crick Institute）的李力恩博士領軍，攜手台大醫院、哈佛醫學院等團隊，首度揭示肺腺癌藉由神經系統抑制免疫防禦的新機制，並證實阻斷相關神經訊號，可提升免疫系統抗癌能力，增加免疫治療效果。

李力恩提到，肺部原本就是神經分布相當密集的器官。研究團隊分析肺腺癌小鼠模型後發現，腫瘤周圍會聚集大量負責感受疼痛與刺激的傷害性感受神經，密度遠高於正常肺組織。其中最關鍵的是，這些神經會釋放特殊神經傳導物質CGRP（降鈣素基因相關胜肽），干擾免疫系統正常運作。

除了小鼠外，研究團隊分析肺腺癌患者手術切除檢體也發現，相較鄰近正常肺組織，腫瘤中的CGRP表現量明顯較高，顯示這項神經調控機制不僅存在於小鼠模型，在人類肺腺癌中同樣成立。

為了確認神經系統是否真的影響腫瘤生長，研究團隊進一步進行功能性實驗，先移除小鼠肺部的感覺神經後，發現腫瘤明顯縮小；相反地，若刻意活化感覺神經，提高CGRP釋放量，腫瘤則快速增長。

研究也進一步解開背後機制。團隊發現，當抑制感覺神經後，腫瘤周圍會出現大量「第三級淋巴組織（tertiary lymphoid structures，TLS）」。與距離腫瘤較遠的一般淋巴結必須完成訓練後再移動至腫瘤不同，第三級淋巴組織直接形成在腫瘤周圍，可大幅提升免疫細胞的作戰效率。因此，肺癌患者若腫瘤內具有較多第三級淋巴組織，通常代表免疫反應較強、預後也較佳。

若以社區安全作為比喻，人體正常的淋巴結如同城市裡的警察局，而腫瘤周圍新形成的免疫防禦據點則像社區巡邏隊，負責監控可疑活動、召集支援並維護社區安全。

然而，本研究發現，肺癌周圍的神經猶如持續發送錯誤訊號的通訊系統，抑制巡邏隊的建立與運作，使免疫細胞無法有效集結，最終讓癌細胞得以逃避免疫監控並持續生長。

研究證實：吸菸竟會「癱瘓」免疫防線，讓癌細胞趁虛而入

研究也提供吸菸致癌的新觀點。研究團隊發現，吸菸除了透過致癌物造成DNA突變之外，還會刺激傷害性感受神經活化，進一步削弱人體對癌細胞的免疫防禦能力，讓腫瘤更容易逃避免疫系統攻擊。

然而，台灣肺腺癌族群多以不吸菸的女性為主，因此團隊未來也會進一步探討，「空氣污染」是否也會刺激相同神經，出現類似機轉。【台灣不抽菸得肺癌比例極高，5 大高危險群應做低劑量電腦斷層】

同樣都是肺癌，肺腺癌與小細胞肺癌機制截然不同

值得注意的是，這並非研究團隊第一次發現神經與肺癌之間的關聯。

去年，團隊曾發表研究指出，小細胞肺癌本身具有類似神經內分泌細胞的特性，癌細胞能自行產生電活動，因此不需要依賴外部神經刺激，就能維持高度侵襲性；但這次研究聚焦的肺腺癌，卻呈現完全不同的機制。【小細胞肺癌易轉移惡化，竟與癌細胞「自主發電」有關！臺大醫院研究登國際期刊】

李力恩表示，小細胞肺癌本身就像一個會自己「發電」的系統，因此不需要外界神經提供刺激；相反地，肺腺癌不是神經內分泌腫瘤，本身沒有發電能力，卻因為外界神經的刺激改變了腫瘤微環境，進而協助腫瘤生長。

她也補充，不同神經在不同癌症中扮演的角色不同。以去年研究認為副交感神經對小細胞肺癌早期發展相當重要；但在肺腺癌中，副交感神經影響就不明顯，真正關鍵的是負責疼痛與刺激傳遞的感覺神經，提供了不同治療路徑的思維。

老藥新用提升免疫治療效果，偏頭痛藥物可望成治療新利器

雖然在小鼠的動物實驗中，研究人員可以直接移除相關神經，以驗證神經在腫瘤中的功能，但這種方法不可能直接應用在人體。因此，研究團隊將目光放在目前針對CGRP路徑已用於偏頭痛治療的藥物，將其應用於肺腺癌小鼠，再合併免疫治療。

結果發現，相較單獨接受免疫治療，合併使用CGRP抑制藥物的小鼠存活率明顯提升，從約18天延長至30天，顯示阻斷神經訊號可望增強免疫治療效果。

台大醫院外科部主任陳晉興表示，未來治療癌症不僅要「斷水」，利用血管新生抑制劑切斷抑制供應腫瘤養分的血流供應；更要「斷電」，阻斷促進癌症生長的神經訊號。未來若能同時調控血管、神經與免疫系統，有望發展出更有效的治療策略。

不過，目前偏頭痛藥物應用於肺癌治療的證據仍停留在動物實驗階段，未來仍須透過臨床試驗，確認安全性與療效，才能真正應用於病人身上。

但陳晉興認為，相較全新藥物，使用既有偏頭痛藥物「老藥新用」，若研究結果持續獲得證實，有望加速進入癌症臨床試驗。【我可以用肺癌標靶治療嗎？會比化療有效嗎？】

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