血癌、淋巴癌治療新選擇〡免疫治療 CAR-T 是什麼？為何療程破千萬？
血液惡性腫瘤的標準治療，以化療、標靶藥物、造血幹細胞移植為主；今日，在既有療法面臨瓶頸時，免疫細胞療法 CAR-T 可望成為抗癌新利器。透過基因工程改造病人的自體免疫細胞，量身訂做有「活藥物」之稱的 CAR-T，再注射回病人體內毒殺癌細胞，病人存活率提升，也為個人化精準醫療寫下新的一頁。
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全世界「嵌合抗原受體T細胞療法」（Chimeric Antigen Receptor T Cells，CAR-T）治療最有名的例子是愛蜜莉．懷德海（Emily Whitehead），是全球第 1 位成功案例。她在5歲時確診急性淋巴性白血病（ALL），ALL 病童有 85 ％ 對於化療有良好的反應，可惜她屬於那 15 ％ 化療反應不佳的孩子。
愛蜜莉受盡化療折磨，癌細胞卻不減反增，醫師甚至向她的父母宣告她可能活不過 1 年。在父母奔走之下，2012 年 4 月，愛蜜莉接受美國賓州大學費城兒童醫院還在臨床試驗階段的 CAR-T 治療，成功回到學校上課。獲得重生之後，至今每一年她都會在基金會網站秀出「我已經第Ｎ年沒有癌症了！」振奮激勵了全球醫界與眾多癌友家庭。
改造自身T\Ｔ細胞回輸 療程只需注射 1 次
CAR-T 究竟是什麼？真有那麼神？
簡單來說，人體的免疫系統有淋巴細胞Ｂ細胞、Ｔ細胞等，細胞在複製時會出錯，導致癌細胞產生。不過，並不是每個人都會罹患癌症，因為免疫系統會將它清除。
專長治療血癌和淋巴癌的台大醫院內科部主治醫師蔡承宏說：「如果一個人得了癌症，表示他的免疫系統跟癌細胞當好朋友，當免疫細胞看到癌細胞，原本應該殺掉它卻失靈了。」這也是為什麼有些癌症要用抗 PD-1 或抗 PD-L1 等免疫檢查點抑制劑，目的是「喚醒」免疫系統來對抗癌細胞。
CAR-T 則是藉由「強化」病人自身的免疫細胞，使它具有擊殺癌細胞的能力。從病人身上抽血，分離出免疫Ｔ細胞，運用基因工程改造技術 ，讓T細胞嵌合可辨識和擊殺癌細胞的抗原受體，再於實驗室給予刺激、培養擴增，最後將改造後的Ｔ細胞，用點滴注射回輸病人體內。
因為 CAR-T 是活著的細胞，而且是病人自身的細胞，所以能像一般的淋巴球活很久，療程只需注射 1 次。不管是在腦部、血液、骨髓，只要血液能循環到的地方，CAR-T 都能到達，進而殲滅癌細胞。
目前醫界常做的 CAR-T，是對付以 CD19 抗原表現為主的難治性血液癌症，效果也最好。蔡承宏解釋，CD19 是所有B細胞會表現的一種抗原蛋白，以 CD19 為標靶來輸注 CAR-T，具有CD19標記的癌細胞就會被殺光；國外也有以 CD22 作為標靶的 CAR-T 治療，在打完 CD19 CAR-T 之後，隔一段時間再打 CD22 CAR-T，即使癌細胞僥倖逃脫 CD19 CAR-T 的攻擊，仍逃不過 CD22 CAR-T 的恢恢法網；甚至有同時可殺具 CD19 和 CD22 標記的 CAR-T 臨床試驗，結果還不錯。
蔡承宏指出，綜合國外不同藥廠研 發 CAR-T 藥物的研究數據，血癌病人的 1 年存活率幾乎都達到 60 ％ 以上。
至於實體惡性腫瘤因為異質性高，加上腫瘤微環境引起的免疫抑制作用，現階段用 CAR-T 治療的效果仍有進步空間。蔡承宏提到，國外曾嘗試使用 CAR-T 在乳癌病人身上，結果病人在極短時間內死亡，雖然近年經過改良，但技術仍不夠成熟。【推薦閱讀：台灣CAR-T尚未普及 治療需留意3重點】
輸注 CAR-T 提升根治率 可和幹細胞移植互輔治療
血癌因為是全身性疾病，不像其他癌症有早期、晚期之分，如果化療效果不好，病人通常會嘗試異體造血幹細胞移植，尋求生機。CAR-T 的出現，可能改變以往的治療模式。
「國際上把 CAR-T 愈來愈往前線使用，甚至很多病人會在異體造血幹細胞移植前就先做 CAR-T，之後再做移植，」蔡承宏說，移植前如果癌細胞太多，會導致移植成功率下降；不過，如果 CAR-T 打完，癌細胞被清得很乾淨，是否可以不做移植，目前全世界並沒有通用的建議。不少病人還是會選擇做移植，當成 CAR-T 之後的鞏固性治療（Consolidation），兩者並不互斥，甚至相輔相成，能將癌細胞消滅得更徹底。
蔡承宏就有一位罹患費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴性白血病的病人，做過異體造血幹細胞移植後復發，使用標靶藥物降低癌細胞數量。隔了幾個月，癌細胞跑到中樞神經系統，骨髓裡相對乾淨，但是腦部還有癌細胞；2021 年 4 月初，這位病人接受 CAR-T 治療後，身上已完全沒有癌細胞。「以往這類病人在異體造血幹細胞移植後，存活期都很短，存活率多靠運氣或第2次的移植。有了 CAR-T，整個故事就被改寫，」蔡承宏充滿希望地說。
現今有些臨床試驗也正嘗試用 CAR-T 取代自體造血幹細胞移植。蔡承宏提到，淋巴癌病人通常會做自體造血幹細胞移植，復發才可能考慮 CAR-T 治療。自體造血幹細胞移植的根治率並不高，有研究發現，輸注 CAR-T 進病人體內後，根治率大幅提升，但這些目前多仍是早期的臨床試驗，實際效果還需要時間觀察與多方驗證。【推薦閱讀：罹癌醫師經驗談│陳樸：癌症是過度包裝的禮物】
CAR-T 療法潛在的副作用
經過改造的 CAR-T 在攻擊癌細胞時，可能因增殖過度而引發劇烈的免疫反應，分兩大類：
- 細胞激素風暴（CRS）：病人剛開始的表現有發燒、低血壓、呼吸變喘，嚴重者甚至可能昏迷。這些症狀有時可被視為 on-target effects，也就是有打中帶有 CD19 標記的腫瘤所引發的副作用。
蔡承宏說，目前關於 CRS 的處理已經標準化，美國食品藥物管理局（FDA）已核准抗 IL-6 單株抗體 Tocilizumab（商品名Actemra，安挺樂）用於治療 CRS。他有一位病人在 2021 年 4 月做了 CAR-T 治療，當時出現發燒、意識不清等狀況，打完 Tocilizumab 立即恢復正常。
- 神經毒性症候群（ICANS）：是免疫細胞導致的中樞神經毒性，病人可能會變得僵化、不講話、沒反應，嚴重者可能眼睛看不見。蔡承宏說，可能是癌細胞本來聚集在視神經上，CAR-T 攻擊視神經造成局部發炎，使視力受損；或是有些中樞神經的細胞表面帶有 CD19 標記，所以 CAR-T 就直接攻擊它。【推薦閱讀：化療會讓記憶力衰退？顧好情緒，有助改善「化療腦」的副作用】
除了 CRS 和 ICANS，蔡承宏提到，CAR-T 治療可能還會有以下 4 種反應，都可能引發副作用：
- On target / on tumor：大家最期待看到的效果，針對腫瘤的治療。
- On target / off tumor：原本要打白血病的標記分子 CD19，可是它不在腫瘤上，而是帶有 CD19 抗原的正常細胞遭受攻擊。
- Off target / on tumor：歪打正著。
- Off target / off tumor：沒打中白血病的標記分子 CD19，也沒打中腫瘤，屬於「脫靶效應」（off-target effects）的一種。
目前國際已依照 CAR-T 引發的副作用嚴重程度分級，訂出治療指引。「例如，CRS 嚴重程度 2 級以上，就施打類固醇，」蔡承宏說，什麼副作用該用什麼藥物治療、何時該安排何種檢查等，都有明確的指引，照著處理並不會太困難。
※編按：此文為 2021 年發表，文中人、事、情境可能已有調整、變動，造成不便還請見諒。
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